« Complexe alpha-cétoglutarate déshydrogénase » : différence entre les versions
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{{DISPLAYTITLE:Complexe ''alpha''-cétoglutarate déshydrogénase}}
{{Infobox Enzyme
| nom =
| image = OGDH-Ecoli-2JGD.png
| légende = Structure d'une E1 d'[[Escherichia coli|''{{nobr|E. coli}}'']] ({{PDB|2JGD}}<ref name="10.1016/j.jmb.2007.01.080">
{{Article
| langue = en
| nom1 = René A.W. Frank, Amanda J. Price, Fred D. Northrop, Richard N. Perham et Ben F. Luisi
| titre = Crystal Structure of the E1 Component of the ''Escherichia coli'' 2-Oxoglutarate Dehydrogenase Multienzyme Complex
| périodique = Journal of Molecular Biology
| volume = 368
| numéro = 3
| jour = 4
| mois = mai
| année = 2007
| pages = 639-651
| url texte = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S002228360700157X
| consulté le = 4 février 2016
| doi = 10.1016/j.jmb.2007.01.080
| pmid = 17367808
| pmc =
}}</ref>)
| EC = {{N° EC|1|2|4|2}}
| CAS = {{CAS|9|0|3|1|0|2|1}}
| Cofact = [[Thiamine pyrophosphate|TPP]]
| index = 1.2.4.2
| UIBMB = 1/2/4/2
| code GO = 0004591
}}
{{Infobox Enzyme
| nom = [[Dihydrolipoamide S-succinyltransférase|Dihydrolipoamide<br>''S''-succinyltransférase]]
| image = Dihydrolipoamide succinyltransferase (Escehrichia coli).jpg
| légende = Structure d'une E2 d'[[Escherichia coli|''{{nobr|E. coli}}'']] ({{PDB|1C4T}}<ref name="10.1110/ps.9.1.37">
{{Article
| langue = en
| nom1 = James E. Knapp, Donald Carroll, Janet E. Lawson, Stephen R. Ernst, Lester J. Reed et Marvin L. Hackert
| titre = xpression, purification, and structural analysis of the trimeric form of the catalytic domain of the ''Escherichia coli'' dihydrolipoamide succinyltransferase
| périodique = Protein Science
| volume = 9
| numéro = 1
| mois = janvier
| année = 2000
| pages = 37-48
| url texte = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1110/ps.9.1.37/full
| consulté le = 4 février 2016
| doi = 10.1110/ps.9.1.37
| pmid = 10739245
| pmc = 2144448
}}</ref>)
| EC = {{N° EC|2|3|1|61}}
| CAS = {{CAS|9|0|3|2|2|8|4}}
| index = 2.3.1.61
| UIBMB = 2/3/1/61
| code GO = 0004149
}}
{{Infobox Enzyme
| nom = [[Dihydrolipoyl déshydrogénase]]
| image = PDB 1zy8 EBI.png
| légende = Structure d'une E3 [[Homo sapiens|humaine]] ({{PDB|1ZY8}}<ref name="10.1074/jbc.M507850200">
{{Article
| langue = en
| nom1 = Ewa M. Ciszak, Anna Makal, Young S. Hong, Ananthalakshmy K. Vettaikkorumakankauv, Lioubov G. Korotchkina et Mulchand S. Patel
| titre = How Dihydrolipoamide Dehydrogenase-binding Protein Binds Dihydrolipoamide Dehydrogenase in the Human Pyruvate Dehydrogenase Complex
| périodique = Journal of Biological Chemistry
| volume = 281
| numéro = 1
| jour = 6
| mois = janvier
| année = 2006
| pages = 648-655
| url texte = http://www.jbc.org/content/281/1/648.full.pdf+html
| consulté le = 4 février 2016
| doi = 10.1074/jbc.M507850200
| pmid = 16263718
| pmc =
}}</ref>).
| EC = {{N° EC|1|8|1|4}}
| CAS = {{CAS|9|0|0|1|1|8|7}}
| Cofact = [[Flavine adénine dinucléotide|FAD]]
| index = 1.8.1.4
| UIBMB = 1/8/1/4
| code GO = 0004148
}}
Le '''complexe α-cétoglutarate déshydrogénase''', également appelé '''complexe oxoglutarate déshydrogénase''' ('''OGDC'''), est l'association de trois enzymes — une [[décarboxylase]], une [[acyltransférase]] et une [[oxydo-réductase]] — agissant séquentiellement dans cet ordre pour [[catalyse]]r la [[Réaction chimique|réaction]] :
:{| align="center"
|- align="center" valign="middle"
| [[Fichier:Alpha-Ketoglutarat.svg|140px]]
| rowspan="2" | + [[Coenzyme A|CoA-SH]] + [[Nicotinamide adénine dinucléotide|NAD<sup>+</sup>]] → [[Nicotinamide adénine dinucléotide|NADH]] + [[Dioxyde de carbone|{{fchim|CO|2}}]] +
| [[Fichier:Succinyl-CoA.svg|150px]]
|- align="center" valign="middle"
| '''[[Alpha-cétoglutarate|α-Cétoglutarate]]'''
| '''[[Succinyl-coenzyme A|Succinyl-CoA]]'''
|}
Ce complexe enzymatique intervient dans trois [[Métabolisme|voies métaboliques]] : le [[cycle de Krebs]], la dégradation de la [[lysine]] et le métabolisme du [[tryptophane]]. Il est structurellement apparenté au [[complexe pyruvate déshydrogénase]] et au [[complexe 3-méthyl-2-oxobutanoate déshydrogénase]]. Les trois enzymes constituant le complexe sont les suivantes :
|-
| style="border:1px solid gray" bgcolor="#F0E0E0" align="left" | '''[[Enzyme]]'''
| style="border:1px solid gray" bgcolor="#F0E0E0" | '''
| style="border:1px solid gray" bgcolor="#F0E0E0" | [[Cofacteur (biochimie)|'''Cofacteurs''']]
|-
| colspan="3" height="3" |
|-
| style="border:1px solid gray" align="left" |
| style="border:1px solid gray" | '''E1'''
| style="border:1px solid gray" align="left" | [[Thiamine pyrophosphate]]<br> (TPP)
|-
| style="border:1px solid gray" align="left" |
| style="border:1px solid gray" | '''E2'''
| style="border:1px solid gray" align="left" | [[Lipoamide]] / [[dihydrolipoamide]]<br> [[Coenzyme A]] (CoA-SH)
|-
| style="border:1px solid gray" align="left" |
| style="border:1px solid gray" | '''E3'''
| style="border:1px solid gray" align="left" | [[Flavine adénine dinucléotide]] (FAD)<br> [[Nicotinamide adénine dinucléotide]] (NAD<sup>+</sup>)
|}
Le mécanisme de cette réaction, qui fait intervenir successivement les enzymes E1, E2 et E3, chacune avec ses [[Cofacteur (biochimie)|cofacteurs]], est assez complexe, et peut être résumé par le schéma simplifié ci-dessous :
<br> - l'[[alpha-Cétoglutarate déshydrogénase|α-cétoglutarate déshydrogénase]] (E1) catalyse les étapes '''A''' et '''B''' avec la [[thiamine pyrophosphate]] (TPP),
<br> - la [[Dihydrolipoamide S-succinyltransférase|dihydrolipoamide ''S''-succinyltransférase]] (E2) catalyse l'étape '''C''' avec le [[lipoamide]] et la [[coenzyme A]] (CoA-SH),
<br> - la [[dihydrolipoyl déshydrogénase]] (E3) catalyse les étapes '''D''' et '''E''' avec le [[Flavine adénine dinucléotide|FAD]] et le [[Nicotinamide adénine dinucléotide|NAD<sup>+</sup>]].]]
== Régulation ==
Le complexe α-cétoglutarate déshydrogénase est un point de régulation essentiel du [[cycle de Krebs]]. Il est [[Inhibiteur enzymatique|inhibé]] par ses produits de réaction, c'est-à-dire par la [[Succinyl-coenzyme A|succinyl-CoA]] et le [[Nicotinamide adénine dinucléotide|NADH]], et lorsque la charge énergétique de la [[Cellule (biologie)|cellule]] est élevée. En particulier, il est inhibé lorsque les ratios de concentrations {{nobr|[<span id{{=}}"ATP">[[Adénosine triphosphate|ATP]]</span>] / [<span id{{=}}"ADP">[[Adénosine diphosphate|ADP]]</span>]}}, {{nobr|[<span id{{=}}"NADH">[[Nicotinamide adénine dinucléotide|NADH]]</span>] / [<span id{{=}}"NAD+">[[Nicotinamide adénine dinucléotide|NAD<sup>+</sup>]]</span>]}} et {{nobr|[<span id{{=}}"sCoA">[[Succinyl-coenzyme A|succinyl-CoA]]</span>] / [<span id{{=}}"CoA">[[Coenzyme A|CoA]]</span>]}} sont élevés<ref name="10.1002/bmb.2005.49403304284">
{{Article
| langue = en
| nom1 = Slawomir Strumilo
| titre = Often ignored facts about the control of the 2-oxoglutarate dehydrogenase complex
| périodique = Biochemistry and Molecular Biology Education
| volume = 33
| numéro = 4
| mois = juillet
| année = 2005
| pages = 284-287
| url texte = http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/bmb.2005.49403304284/full
| consulté le = 5 février 2016
| doi = 10.1002/bmb.2005.49403304284
| pmc =
}}</ref>. ''A contrario'', l'[[Adénosine diphosphate|ADP]] et les [[cation]]s de [[magnésium]] Mg<sup>2+</sup> et de [[calcium]] Ca<sup>2+</sup> sont des activateurs [[Allostérie|allostériques]] du complexe<ref name="10.1186/1471-2091-12-53">
{{Article
| langue = en
| nom1 = Feng Qi, Ranjan K. Pradhan, Ranjan K. Dash et Daniel A. Beard
| titre = Detailed kinetics and regulation of mammalian 2-oxoglutarate dehydrogenase
| périodique = BMC Biochemistry
| volume = 12
| jour = 26
| mois = septembre
| année = 2011
| pages = 53
| url texte = http://bmcbiochem.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2091-12-53
| consulté le = 5 février 2016
| doi = 10.1186/1471-2091-12-53
| pmid = 21943256
| pmc = 3195097
}}</ref>. Ces effecteurs allostériques agissent essentiellement sur l'enzyme E1, c'est-à-dire l'[[Alpha-Cétoglutarate déshydrogénase|α-cétoglutarate déshydrogénase]] elle-même, mais les deux autres enzymes sont également susceptibles de régulation allostérique<ref name="10.1002/bmb.2005.49403304284"/>.
La régulation du complexe α-cétoglutarate déshydrogénase agit par ricochet sur la [[phosphorylation oxydative]] et la production d'[[Adénosine triphosphate|ATP]] en modulant la quantité de [[coenzyme]]s réduites, et notamment de NADH, présentes dans les cellules, et, plus précisément, dans les [[mitochondrie]]s chez les [[eucaryote]]s<ref name="10.1098/rstb.2005.1764">
{{Article
| langue = en
| nom1 = Laszlo Tretter et Vera Adam-Vizi
| titre = Alpha-ketoglutarate dehydrogenase: a target and generator of oxidative stress
| périodique = Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences
| volume = 360
| numéro = 1464
| jour = 29
| mois = décembre
| année = 2005
| pages = 2335-2345
| url texte = http://rstb.royalsocietypublishing.org/content/360/1464/2335.short
| consulté le = 4 février 2016
| doi = 10.1098/rstb.2005.1764
| pmid = 16321804
| pmc = 1569585
| jstor = 30041424
}}</ref> : l'activation du complexe α-cétoglutarate déshydrogénase accélère la phosphorylation oxydative et accroît la production d'ATP en augmentant le flux d'[[électron]]s injectés dans la [[chaîne respiratoire]] à partir du NADH.
En activant la chaîne respiratoire, le complexe α-cétoglutarate déshydrogénase accroît la production de [[Radical (chimie)|radicaux libres]], ce qui peut conduire au [[stress oxydant]]. Ce complexe enzymatique est vraisemblablement capable de réagir à l'augmentation des radicaux libres dans la cellule en réduisant son activité, ce qui permet de limiter les dommages induits par les [[Dérivé réactif de l'oxygène|dérivés réactifs de l'oxygène]]<ref name="10.3109/10715762.2010.534163">
{{Article
| langue = en
| nom1 = Aaron L. McLain, Pamela A. Szweda et Luke I. Szweda
| titre = α-Ketoglutarate dehydrogenase: A mitochondrial redox sensor
| périodique = Free Radical Research
| volume = 45
| numéro = 1
| mois = janvier
| année = 2011
| pages = 29-36
| url texte = http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/10715762.2010.534163
| consulté le = 4 février 2016
| doi = 10.3109/10715762.2010.534163
| pmid = 21110783
| pmc = 3169906
}}</ref>. Plus précisément, il peut subir une inhibition entièrement réversible en présence d'une forte concentration de radicaux libres, inhibition qui peut être totale dans les cas extrêmes<ref name="10.1016/j.freeradbiomed.2013.03.020">
{{Article
| langue = en
| nom1 = Aaron L. McLain, Peter J. Cormier, Michael Kinter et Luke I. Szweda
| titre = Glutathionylation of α-ketoglutarate dehydrogenase: The chemical nature and relative susceptibility of the cofactor lipoic acid to modification
| périodique = Free Radical Biology and Medicine
| volume = 61
| mois = août
| année = 2013
| pages = 161-169
| url texte = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584913001251
| consulté le = 4 février 2016
| doi = 10.1016/j.freeradbiomed.2013.03.020
| pmid = 23567190
| pmc = 3883985
}}</ref>. On pense que l'inhibition transitoire du complexe mitochondrial provient de la {{Lien|trad=S-Glutathionylation|lang=en|fr=S-Glutathionylation|texte=glutathionylation}} réversible du [[Domaine (protéine)|domaine]] de liaison à l'[[acide lipoïque]] de l'enzyme E2, c'est-à-dire de la [[Dihydrolipoamide S-succinyltransférase|dihydrolipoamide ''S''-succinyltransférase]]<ref name="10.1021/bi7017464">
{{Article
| langue = en
| nom1 = Milana A. B. Applegate, Kenneth M. Humphries et Luke I. Szweda
| titre = Reversible Inhibition of α-Ketoglutarate Dehydrogenase by Hydrogen Peroxide: Glutathionylation and Protection of Lipoic Acid
| périodique = Biochemistry
| volume = 47
| numéro = 1
| jour = 8
| mois = janvier
| année = 2008
| pages = 473-478
| url texte = http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/bi7017464
| consulté le = 5 février 2016
| doi = 10.1021/bi7017464
| pmid = 18081316
| pmc =
}}</ref>. La glutathionylation est une [[modification post-traductionnelle]] qui survient notamment en présence de radicaux libres et peut être levée sous l'effet [[antioxydant]] de la [[glutarédoxine]]<ref name="10.1016/j.freeradbiomed.2013.03.020"/>. Cette modification a pour effet de protéger l'acide lipoïque de l'[[oxydation]].
=== Réponse au stress ===
Le complexe α-cétoglutarate déshydrogénase joue un rôle dans la réponse cellulaire à l'exposition aiguë au stress. Son inhibition temporaire est en effet suivie d'un surcroît d'activité lorsqu'elle est levée, ce qui permet de compenser après-coup l'exposition à un stress aigu par une suractivité du complexe α-cétoglutarate déshydrogénase<ref name="10.1016/j.biocel.2012.07.002">
{{Article
| langue = en
| nom1 = Anastasia Graf, Lidia Trofimova, Alexandra Loshinskaja, Garik Mkrtchyan, Anastasiia Strokina, Maxim Lovat, Adam Tylicky, Slawomir Strumilo, Lucien Bettendorff et Victoria I. Bunik
| titre = Up-regulation of 2-oxoglutarate dehydrogenase as a stress response
| périodique = The International Journal of Biochemistry & Cell Biology
| volume = 45
| numéro = 1
| mois = janvier
| année = 2013
| pages = 175-189
| url texte = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S135727251200235X
| consulté le = 5 février 2016
| doi = 10.1016/j.biocel.2012.07.002
| pmid = 22814169
| pmc =
}}</ref>.
Les effets d'une exposition aiguë au stress sont généralement mieux tolérés par les cellules que ceux d'une exposition prolongée ou chronique, lorsque ces effets s'accumulent. La réactivation du complexe α-cétoglutarate déshydrogénase suivant une inhibition due au stress peut s'épuiser lorsque l'inhibition devient trop importante<ref name="10.1016/j.biocel.2012.07.002"/>. En particulier, le stress cellulaire peut conduire à un dérèglement de la [[biosynthèse]] du [[Acide glutamique|glutamate]], qui, outre son rôle structurel comme [[acide aminé protéinogène]], est également un [[neurotransmetteur]]. La [[neurotoxicité]] du glutamate dans le [[cerveau]] résulte de son accumulation à la suite d'épisodes de stress trop fréquents ou trop prolongés. Cette accumulation ne peut être résorbée lorsque la réaction du complexe α-cétoglutarate déshydrogénase cesse d'être efficace, et c'est là que les pathologies peuvent se développer.
Une complexe α-cétoglutarate déshydrogénase défectueux peut également sensibiliser la cellule à d'autres [[toxine]]s susceptibles d'entraîner une [[neurodégénérescence]]<ref name="10.1385/MN:31:1-3:043">
{{Article
| langue = en
| nom1 = Gary E. Gibson, John P. Blass, M. Flint Beal et Victoria Bunik
| titre = The α-ketoglutarate-dehydrogenase complex: a mediator between mitochondria and oxidative stress in neurodegeneration
| périodique = Molecular Neurobiology
| volume = 31
| numéro = 1
| mois = février
| année = 2005
| pages = 43-63
| url texte = https://link.springer.com/article/10.1385%2FMN%3A31%3A1-3%3A043
| consulté le = 5 février 2016
| doi = 10.1385/MN:31:1-3:043
| pmid = 15953811
| pmc =
}}</ref>.
== Pathologie ==
Dans la maladie métabolique de l'[[acidurie combinée malonique et méthylmalonique]] (CMAMMA) due à un déficit en [[ACSF3]], la synthèse mitochondriale des acides gras (mtFASII) est altérée, ce qui constitue la réaction précurseur de la biosynthèse de l'[[acide lipoïque]]<ref>{{Article|langue=en|prénom1=Alina|nom1=Levtova|prénom2=Paula J.|nom2=Waters|prénom3=Daniela|nom3=Buhas|prénom4=Sébastien|nom4=Lévesque|titre=Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort|périodique=Journal of Inherited Metabolic Disease|volume=42|numéro=1|pages=107–116|date=2019-01|issn=0141-8955|issn2=1573-2665|doi=10.1002/jimd.12032|lire en ligne=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jimd.12032}}</ref>{{,}}<ref name=":0">{{Article|langue=en|prénom1=Zeinab|nom1=Wehbe|prénom2=Sidney|nom2=Behringer|prénom3=Khaled|nom3=Alatibi|prénom4=David|nom4=Watkins|titre=The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism|périodique=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids|volume=1864|numéro=11|pages=1629–1643|date=2019-11|doi=10.1016/j.bbalip.2019.07.012|lire en ligne=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1388198119301349}}</ref>. Il en résulte un degré de lipoylation réduit d'enzymes mitochondriales importantes, telles que le complexe α-cétoglutarate déshydrogénase<ref name=":0" />.
== Notes et références ==
{{Références|taille=30}}
{{Palette|Respiration cellulaire}}
{{Portail|biochimie|biologie cellulaire et moléculaire}}
[[Catégorie:EC 1.2.4]]
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[[Catégorie:EC 1.8.1]]
[[Catégorie:Cycle de Krebs]]
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