Префеновая кислота

Префеновая кислота
Общие
Систематическое наименование	Цис-​1-​​(2-​карбокси-​2-​оксоэтил)​-​4-​гидроксициклогекса-​2,5-​диен-​1-​карбоновая кислота
Хим. формула	C10H10O6
Физические свойства
Молярная масса	226,18 г/моль
Классификация
Рег. номер CAS	126-49-8
PubChem	1028
SMILES	O=C(O)[C@@]/1(CC(=O)C(O)=O)\C=C/[C@@H](O)\C=C\1
InChI	InChI=1S/C10H10O6/c11-6-1-3-10(4-2-6,9(15)16)5-7(12)8(13)14/h1-4,6,11H,5H2,(H,13,14)(H,15,16)/t6-,10+ FPWMCUPFBRFMLH-UHFFFAOYSA-N
ChEBI	16666 и 84387
ChemSpider	16735981
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.
Медиафайлы на Викискладе

Префе́новая кислота, по анионной форме называемая также префена́т — органическая двухосновная кислота, образуется в ходе шикиматного пути из хоризмата, является ключевым промежуточным метаболитом на пути к фенилаланину, тирозину, фенилпропаноидам и другим соединениям. Шестичленный карбоцикл префената легко подвержен ароматизации в одну стадию. Фенильная группа фенилпирувата, фенилаланина происходит из префената, отсюда и название этого соединения. Название предложил Бернард Дэвис.

Стереохимия и изомеры

Молекула (в наиболее симметричных конформациях) имеет плоскость симметрии (которая проходит через 6 из 10 атомов углерода), то есть, симметрична при операции отражения (ахиральна), но, тем не менее, по причине различия заместителей при двух тетраэдрических атомах углерода цикла возможно 2 диастереомера (цис-изомер и транс-изомер). Природная префеновая кислота является цис-изомером (старшие группы — четвертичный карбоксил в положении 1 и гидроксильная группа в положении 4 — ориентированы по одну сторону от «плоскости» цикла). Эпимер (транс-изомер), названный эпипрефеновой кислотой, был синтезирован,Шаблон:.ref Шаблон:.ref как оказалось, некоторые его химические свойства существенно отличаются.Шаблон:.ref Префеновая, эпипрефеновая, изопрефеновая, хоризмовая, 4-эпихоризмовая, изохоризмовая и псевдохоризмовая кислоты изомерны.

Физические свойства

Молекула ахиральна, поэтому префеновая кислота оптической активностью не обладает.Шаблон:.ref Шаблон:.ref В свободном виде не получена, выделяют в форме солей. Соли префеновой кислоты (префенаты) — кристаллические вещества. Соли бария малорастворимы в воде, что используется для осаждения префената из раствора с целью его выделения.Шаблон:.ref

Спектральные свойства

¹H-ЯМР (D₂O, 250 MГц), δ (ppm): 3,12 (2H, s), 4,50 (1H, tt, J₁ = 3,1, J₂ = 1,4 Гц), 5,92 (2H, dd J₁ = 10,4, J₂ = 3,1 Гц), 6,01 (2H, d, J₁= 10,4, J₂ = 1,4 Гц).Шаблон:.ref Протоны —OH и —CH₂—CO— групп префената (натрия) быстро обмениваются с D₂O.Шаблон:.ref

¹³C-ЯМР (D₂O, 75 MГц), δ (ppm): 203, 178, 173, 132 (для двух идентичных атомов углерода), 127 (для двух идентичных атомов углерода), 65, 49, 48.

• δ — химический сдвиг, H — интеграл (общее число протонов), d — дублет, dd — дублет дублетов, J — константа расщепления, t — триплет, s — синглет.

Химические свойства

Префеновая «кислота» стабильна только в дианионной форме.Шаблон:.ref Склонна к спонтанной и каталитической ароматизации.Шаблон:.ref Период полусуществования (полураспада) в водном растворе при комнатной температуре — 130 ч при рН = 7,0, 13 ч при рН = 6,0, и 1,0 мин в 1 Н HCl.Шаблон:.ref

Кислото- и щёлочелабильность

В кислой среде (даже в слабокислой при pH = 6) Шаблон:.ref при комнатной температуре префеновая кислота почти количественно ароматизуется в фенилпировиноградную кислоту (фенилпируват) в результате реакции дегидратационного декарбоксилирования (по механизму — сопряжённое элиминирование),Шаблон:.ref Шаблон:.ref при нагревании в щелочной среде — в пара-гидроксифенилмолочную кислоту (пара-гидроксифениллактат, обратите внимание на структурную близость этого соединения пара-гидроксифенилпирувату) в результате реакции декарбоксилирования.Шаблон:.ref Шаблон:.ref

Эпимер префеновой кислоты (эпипрефеновая кислота) имеет несколько отличные химические свойства: в щелочной среде он практически не ароматизуется, а в кислой, аналогично префеновой кислоте, легко переходит в фенилпировиноградную кислоту с почти количественным выходом.Шаблон:.ref Скорость кислотной ароматизации эпипрефеновой кислоты существенно ниже, чем скорость ароматизации префеновой кислоты в тех же условиях (а также ниже, чем скорости ароматизации полученных синтетически дезоксопрефеновой и эпидезоксопрефеновой кислот), что связывают с возможностью вовлечения гидроксильной группы эпипрефеновой кислоты в образование внутримолекулярного полукеталя (в случае префеновой кислоты образование внутримолекулярного полукеталя затруднено).Шаблон:.ref

Только после обнаружения префената, установления его структуры и основны́х свойств, стало известно, что циклогексадиенолы подобного типа кислотолабильны и чрезвычайно склонны к ароматизации.Шаблон:.ref Шаблон:.ref

Механизм кислотной ароматизации

Упомянутое дегидратационное декарбоксилирование (сопряжённое элиминирование), катализируемое кислотой, протекает двуступенчато (протонирование гидроксильной группы вызывает её элиминирование — происходит обратимая дегидратация с образованием резонансно-стабилизированного карбкатиона, затем происходит декарбоксилирование, сопровождаемое нейтрализацией зарядов и формированием конечного продукта — фенилпирувата),Шаблон:.ref в отличие от ферментативной (префенатдегидратазной) реакции, которая происходит согласованно (уходящие группы отщепляются синхронно, в одну стадию).Шаблон:.ref

Механизм щелочной ароматизации

Для щелочной ароматизации предложено не менее 5 альтернативных механизмов.Шаблон:.ref

Другие химические свойства

Префеновая кислота гидрируется водородом в присутствии платинового катализатора (присоединяет 3—4 молярных эквивалента водорода). Борогидрид натрия (NaBH₄) восстанавливает префеновую кислоту по карбонилу, продукт восстановления способен декарбоксилироваться, ароматизуясь при этом, или присоединять 2 молярных эквивалента Br₂.Шаблон:.ref Гидрирование над палладий-барий сульфатом приводит к восстановлению обеих двойных связей в цикле.Шаблон:.ref

Биохимия

Основная статья: Шикиматный путь

Синтезируется из хоризмата в результате [3,3]-сигматропной перегруппировки, преимущественно ферментативной. Предшественник фенилаланина, тирозина и множества других соединений (в основном ароматических, бо́льшую часть из которых выделяют в большу́ю группу так называемых фенилпропаноидов).Шаблон:.ref

Схема перегруппировки хоризмата в префенат и последующей ароматизации префената в фенилпируват. Обе реакции легко протекают неферменитативно при нагревании или подкислении среды, в природе катализируются ферментами

Хоризмат

Префенат

Фенилпируват

Для префената, кроме указанной функции предшественника важнейших ароматических соединений, была обнаружена дополнительная функция донора карбоксильной группы в одной из описанных карбокситрансферазных реакций грамотрицательных бактерий. В этой реакции карбоксильная группа переносится с префената на метильную группу S-аденозил-l-метионина (SAM), что приводит к образованию карбокси-S-аденозил-l-метионина (Cx-SAM), сам же префенат при этом ароматизуется в фенилпируват. У грамотрицательных бактерий Cx-SAM участвует в консервативных посттранскрипционных модификациях тРНК. Cx-SAM является донором карбоксиметильной группы при модификации уридина в 5-оксиацетилуридин (cmo5U), который присутствует в колебательной позиции антикодоновой петли определённых тРНК.Шаблон:.ref

Другие известные природные циклогексадиенолы

В природе открыты и другие циклогексадиенолы, аналогичные префенату. Их синтез происходит шикиматным путём (некоторые образуются модификацией самого́ префената), все они легко ароматизуются и выступают предшественниками в биосинтезе различных метаболитов (в основном ароматических, в меньшей мере алициклических). Кроме префената известны следующие природные циклогексадиенолы, а также им подобные циклогексадиенамины:

• арогеновая кислота (арогенат, претирозин) — образуется в результате переаминирования префената, непосредственный предшественник фенилаланина и тирозина у многих организмов.Шаблон:.ref
• спиро-арогеновая кислота (спиро-арогенат, лактамное производное арогената) — найдена в культуре мутантного штамма Neurospora crassa.Шаблон:.ref
• d-префенилмолочная кислота (d-префениллактат, восстановленное по карбонилу производное префената) — найдена в культуре мутантного штамма Neurospora crassa. Кислотолабильность выше, чем у префената. Продукт кислотной ароматизации — d-фенилмолочная кислота (d-фениллактат).Шаблон:.ref
• 4-амино-4-дезоксипрефеновая кислота (4-амино-4-дезоксипрефенат) — образуется в результате [3,3]-сигматропной перегруппировки 4-амино-4-дезоксихоризмата, предшественник непротеиногенной аминокислоты пара-аминофенилаланин (метаболические производные этого соединения — некоторые известных антибиотики, в том числе хлорамфеникол).Шаблон:.ref
• изопрефеновая кислота (изопрефенат) — образуется в результате [3,3]-сигматропной перегруппировки изохоризмата, предшественник некоторых вторичных метаболитов растений и микроорганизмов (непротеиногенные ароматические аминокислоты определённого типа и другие соединения).Шаблон:.ref

Природные циклогексадиенолы, а также им подобные циклогексадиенамины — малостабильные легко ароматизующиеся соединения шикиматного происхождения — предшественники первичных и значимых вторичных метаболитов

Префеновая
кислота

l-Арогеновая
кислота

Спиро-арогеновая
кислота

d-Префенилмолочная
кислота

4-амино-
4-дезоксипрефеновая
кислота

Изопрефеновая
кислота

Открытие, изучение и синтез

Префеновая кислота была впервые описана в 1954 году при изучении стадии ароматизации процесса биосинтеза фенилаланина. Исследователи, открывшие префенат, опираясь на его химические свойства, ИК спектры и УФ спектры поглощения, верно вывели структуру соединения, но без учёта стереохимии.Шаблон:.ref Дальнейший прогресс в изучении шикиматного пути, открытие Шаблон:.ref и описание структуры Шаблон:.ref непосредственного предшественника префената — хоризмата — позволили приписать префеновой кислоте стереохимическую конфигурацию, но всё же эта конфигурация в течение ещё довольно долгого времени не была надёжно подтверждена корректными методами. В 1977,Шаблон:.ref а затем в 1979 Шаблон:.ref годах Сэмюэль Данишефский и сотрудники сообщили о проведённом ими первом успешном полном синтезе префената натрия и об окончательном подтверждении конфигурации префеновой кислоты. В основе синтеза Данишефского лежит реакция Дильса — Альдера. Полученное вещество по спектральным свойствам было идентичным коммерческим образцам (Sigma Chemicals) префената биогенного происхождения, что являлось подтверждением успешного синтеза.Шаблон:.ref

Схема полного синтеза префената натрия и эпипрефената натрия по Данишефскому

Хотя предложенный метод химического синтеза префеновой кислоты не способен конкурировать с её биотехнологическим производством, он может быть полезен для синтеза структурных аналогов и производных префеновой кислоты,Шаблон:.ref а также для получения изотопно-меченого префената.Шаблон:.ref К настоящему времени получены с целью изучения различные структурные аналоги префеновой кислоты, например, бензологи (структурные производные 9,10-дигидроантрацена).Шаблон:.ref

Производство и форма выпуска

В диацидной форме нестабильна,Шаблон:.ref в кристаллическом виде получают в форме солей. Выпускается в форме бариевой соли (префенат бария).Шаблон:.ref Производят при помощи специальных штаммов Neurospora crassa, Escherichia coli, Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium; возможно как прямое выделение из культуральных фильтратов, так и получение метаболического предшественника (хоризмата) с последующей его химической или ферментативной изомеризацией.Шаблон:.ref

Применение

Находит применение в исследовательской практике.

Литература

1. Бартон Д., Оллис У. Д., Хаслам Э. (ред.). Общая органическая химия = Comprehensive organic chemistry / Перевод с английского под ред. Н. К. Кочеткова. — М.: «Химия», 1986. — Т. 11 (Липиды, углеводы, макромолекулы, биосинтез). — С. 685—724. — 736 с.
2. Мецлер Д. Биохимия. Химические реакции в живой клетке = Biochemistry. The chemical reactions of living cells / Перевод с английского под ред. акад. А. Е. Браунштейна, д-ра хим. наук Л. М. Гинодмана, д-ра хим. наук Е. С. Северина. — М.: «Мир», 1980. — Т. 3. — 488 с. — 25 000 экз.